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GSDME诱导细胞凋亡向细胞焦亡转变,邵峰院士团队

发布时间:2019-09-07 09:38编辑:王中王开奖科技浏览(200)

    邵峰:GSDME诱导细胞凋亡向细胞焦亡转变

    细胞焦亡是一种最近发现的细胞程序性死亡方式。相比于细胞凋亡,细胞焦亡发生的更快,并会伴随大量促炎症因子的释放。

    对癌症患者施用的化学疗法会产生各种不良副作用,例如组织损伤、免疫力下降和体重减轻。降低这些副作用可以改善患者的生活质量,并且可能提高治疗成功率。

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    随着对化疗毒性深入了解,科学家最新聚焦 gasdermin,它是一种通常见于上皮细胞、造血细胞和许多其他具有免疫防御功能的组织中的蛋白质家族。已发现一些 gasdermin 家族成员(包括知之甚少的 gasdermin E 直接参与了癌症和肿瘤抑制。

    来自北京生命科学研究所、同时也是药明康德生命化学研究奖得主的邵峰院士首次揭示和阐明了细胞焦亡的机制。他的团队发现,半胱天冬酶炎症小体下游的Gasdermin家族蛋白可能在细胞焦亡中发挥了关键作用。现已知,caspase-1/4/5/11通过切割由500多个氨基酸组成的Gasdermin家族蛋白之一GSDMD,使后者N、C两端的结构域分开,进而释放N端的片段。GSDMD蛋白N端片段可以识别并结合细胞膜上的磷脂类分子,并进一步在细胞膜形成孔洞,导致细胞渗透压变化,最终使得细胞膜裂解,发生焦亡。

    根据最近的研究,GSDME 具有可诱导细胞焦亡的激活形式,这种形式是细胞死亡固有的炎症形式。因此,GSDME对癌症的治疗和诊断有重要意义。

    最近,邵峰院士的团队又在细胞焦亡研究领域取得了新的突破,揭示了另一种Gasdermin家族蛋白GSDME引起细胞焦亡的机制。这一发表在《自然》杂志上的发现对癌症治疗的研究和开发具有重要指导意义。

    正常细胞中的 GSDME 表达水平在化疗的毒副作用中发挥一定的作用。在表达 GSDME 的细胞中,通常激活凋亡介导的细胞死亡的化疗药物或炎症因子,可促使细胞焦亡的激活,而细胞焦亡是另一种细胞死亡途径,其会影响化疗药物在正常组织中的细胞毒性。

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    这种细胞凋亡向细胞焦亡的转变带来了两个有趣的问题:

    不同于GSDMD,GSDME仅能被caspase-3所切割,释放出可导致细胞膜穿孔的N端片段。Caspase-3则可被肿瘤坏死因子-α或化疗药物所激活,引起细胞凋亡;如果此时细胞中也存在GSDME蛋白,则会使细胞从凋亡迅速转入焦亡的进程,或者直接走向细胞焦亡。

    抑制或减少 GSDME 的表达能否减少化疗相关的副作用?

    在人体的许多正常细胞中,都会有GSDME蛋白表达。如果对这些表达GSDME的正常细胞施以化疗药物,均会导致细胞焦亡,而caspase的抑制剂zVAD或者GSDME的敲除和敲低则会阻断焦亡的进程。当GSDME敲除的健康小鼠接受化疗药物后,其经历的有害副作用相比野生型小鼠则会显着减轻。

    对 GSDME 表达的检测能否用于癌症的诊断或预后?

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    ▲在化疗药物作用下发生细胞焦亡人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞

    为了回答这些问题,开发合适且可重复的检测工具必不可少。

    相比之下,GSDME蛋白在大多数类型的癌细胞中均不表达。不过,GSDME的表达与细胞焦亡之间的关系则是相似的:只有表达了GSDME的癌细胞才会被化疗药物或TNFα诱导进入细胞焦亡。在许多不表达或表达极少GSDME蛋白的癌细胞中,GSDME基因的启动子区域被甲基化,使其处于转录抑制状态。如果对其施以DNA甲基化酶抑制剂decitabine,则会上调GSDME蛋白的水平,增加化疗药物对癌细胞的杀伤力。

    程序性细胞死亡的新观点

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    长久以来,细胞焦亡一直被认为仅是Caspase-1 介导的单核细胞死亡,其主要是对细菌侵袭的反应。我们现在知道,细胞焦亡实际上是由经典Caspase-1“炎症小体”以及由胞质LPS激活的Caspase-4/5/11 激活,在这种情况下,它起着一般的先天免疫机制的作用。

    ▲Decitabine分子结构

    在这些情况下,由于 gasdermin D 被Caspase-1、-4、-5 和-11 切割并激活,因此它起着细胞焦亡“刽子手”蛋白质的作用。此外,最近的一项研究表明,GSDME 可被Caspase-3 切割并激活,从而导致细胞焦亡。这些机理性的发现重新将细胞焦亡定义为gasdermin 介导的程序性坏死。它们改变了我们对程序性细胞死亡的基本理解。

    这一研究改变了人们对于细胞程序性死亡的理解。Caspase-3长期以来被认为是发生细胞凋亡的标志,而如今则与细胞焦亡的发生也联系在了一起。同时可以看出,由caspase-3和GSDME介导的细胞焦亡机制,对于改进化疗药物的使用效果提供了重要的思路。

    使用 GSDME 表达水平降低的动物和细胞模型来研究减轻或者甚至避免 GSDME 介导的细胞焦亡及其炎症效应的可能性。为了开展这项研究并检验 GSDME 在化疗中的作用,NIBS(北京生命科学研究所)的研究人员与 Abcam 的科学家合作开发了针对 GSDME 的抗体。

    具体而言,这些研究人员开发了高灵敏度和高特异性的重组兔单抗,使用了 RabMAb® 专利技术,可特异识别人和小鼠 GSDME 的 N 末端结构域。研究人员还开发了针对人 GSDME 的 C 末端结构域的兔单抗。

    当Caspase-3 切割 GSDME 产生 GSDME-N 片段时,能够区分 GSDME N-末端结构域和 C-末端结构域十分重要, GSDME-N 片段负责膜穿孔和诱导细胞焦亡。这些抗体使研究人员能够精确地分析癌细胞、内源细胞以及组织中的 GSDME 表达水平。

    动物模型和细胞模型的研究证实,化疗药物通过 GSDME 引发细胞焦亡,并且该过程是造成患者在化疗时出现副作用的部分原因。这是因为 GSDME 的表达可以通过Caspase-3 切割的 GSDME 的造孔活性将化疗诱导的细胞凋亡转变为细胞焦亡。这种 GSDME 介导的细胞焦亡是诱发广泛的炎症损伤和常规化疗引发的毒副作用的关键。

    Gasdermin 和癌症

    肿瘤和正常组织均可以不同程度的表达 GSDME。在本项目中生成的重组兔单抗 GSDME 抗体能够检测极低的水平的 GSDME,并有助于表征一系列细胞类型的 GSDME 表达,包括非癌细胞和 NCI-60,其中 NCI-60 是美国国家癌症研究所用于筛选和评估抗癌药物的一组 60 种不同人类癌细胞。

    尽管大多数癌细胞表现出 GSDME 的沉默表达,但该团队鉴定出了几种人类细胞系,包括高水平表达 GSDME 的 SH-SY5Y 和 MeWo 。利用这两种细胞系,该团队证明 GSDME 介导的焦亡途径的转变是由外界不同因素导致的,例如肿瘤坏死因子或化疗药物,和/或引起caspase-3活化的DNA 损伤。

    这项工作表明,Caspase-3 切割并激活 GSDME 从而导致细胞焦亡,并且 GSDME 的表达水平决定了在Caspase-3 激活的细胞中发生的程序性细胞死亡的类型。使用激活细胞凋亡的化疗药物治疗后,GSDME 高表达水平的细胞通常会发生细胞焦亡。

    此外,在 SH-SY5Y和 MeWo 细胞中,化疗药物诱导的细胞焦亡在 zVAD(一种阻止 GSDME 切割的Caspase抑制剂)存在下被抑制。当使用人类基因敲除细胞系 (GSDME−/− SH-SY5Y) 时,化疗药物诱导的细胞焦亡没有发生。同时,发现低水平或不存在 GSDME 的细胞在细胞凋亡激活后发生继发性细胞坏死。

    在肿瘤形成期间,GSDME 通过甲基化修饰使其处于转录抑制状态。这是大多数癌细胞不表达 GSDME 的原因。这引出了一个有趣的可能性,即逆转这种转录抑制可能会使这些细胞对化疗药剂敏感。

    在这种可能性的测试中,用azacitidine(阿扎胞苷,一种被批准用于治疗骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病或慢性粒单核细胞白血病的癌症药物)治疗失去 GSDME 表达的细胞。阿扎胞苷抑制了甲基转移酶,逆转了 GSDME 的甲基化/沉默,并增加了 GSDME 的表达。因此,当施用了其他的化疗药物时,焦亡途径的诱导减少。

    与癌细胞相反,许多正常细胞确实能以高水平表达 GSDME。因此,化疗药剂使正常细胞敏感,并迫使它们进入焦亡途径。常规化疗药物引起如此严重的细胞毒性的一个原因是正常组织中的细胞焦亡会引起很大程度的炎症损伤。

    为了测试 GSDME 是否会影响化疗药物在整个动物模型中的不良作用,研究人员将敲除 Gsdme−/− 的小鼠暴露于cisplatin(顺铂,一种化疗药物)并检查其小肠、脾脏、肺和其他组织。这项工作的结果进一步验证了 GSDME 介导的细胞焦亡导致炎症损伤的假说。那么,GSDME 可能在化疗药物诱导的细胞毒性中发挥主要作用。如果真是如此,那么 GSDME 表达调节可能是控制炎症进而控制化疗不良副作用的有效手段。

    目前正在研究的目标是了解细胞焦亡途径是否由 GSDMD 和/或 GSDME 介导,以及下游炎症反应是否有助于肿瘤形成或在调节肿瘤免疫反应中起作用。目前尚不清楚针对细胞焦亡的免疫疗法是否可以改善癌症治疗。为了解决这个问题,需要进行更深入的研究。研究人员可以检验细胞焦亡是否能够通过细胞因子诱导来调节对肿瘤细胞的杀伤。此外,他们可以确定细胞焦亡是否可以调控癌症免疫细胞中检查点阻断介质的有效性。

    到目前为止所进行的研究改变了我们对于细胞焦亡的理解,并且提供了对程序性细胞死亡的新观点。此外,还阐明了通过调控 GSDME 表达可避免化疗的许多副作用的可能性。GSDME 表达水平和发生的细胞死亡类型之间的明显联系,也意味着基于抗体的GSDME 表达水平的检测,可作为一种新的工具用于癌症诊断和预后判读。(邵峰博士(shaofeng@nibs.ac.cn)为北京生命科学研究所研究员及学术副所长)

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